|

Search
Close this search box.

آن چه در مورد آزمایش HRD برای سرطان تخمدان باید بدانید

کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) یک نشانگر زیستی است که در بیشتر مراحل پیشرفته سرطان تخمدان وجود دارد. بررسی آن می تواند به پیش بینی روند سرطان تخمدان و راهنمایی درمان موثر برای بیمار با دقت بالا کمک کند.

**در کلینیک و آزمایشگاه ساواژنوم، تست HRD با بالاترین کیفیت و در کامل ترین حالت به همراه بررسی پانلی BRCA1 و BRCA2 ارائه می گردد.**

DNAبه طور مداوم در بدن ما در حال آسیب و ترمیم است. ترمیم آسیب DNA از طریق مسیرهای مختلف رخ می دهد – یکی از این مسیرها سیستم ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) است. جهش‌های ژنتیکی، به‌ویژه جهش‌های ژن‌های BCRA1 و BCRA1، علت 10% از سرطان های تخمدان شناخته شده‌اند. اخیرا کارشناسان دریافتند که این جهش ها، همراه با سایر ناهنجاری های ژنتیکی که بر مسیر سیستم ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR)  تأثیر می گذارند، از تولید پروتئین هایی در بدن جلوگیری می کند که به ترمیم شکستگی های DNA کمک می کند. این منجر به تجمع جهش ها می شود و در نهایت باعث ایجاد سرطان می شود. در این مقاله، کمبود نوترکیب همولوگ (HRD)، استفاده از تست HRD برای سرطان تخمدان و سایر سرطان‌ها و مزایای دیگر آن را بررسی می‌کنیم.

ترمیم DNA با دو روش ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) و اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ)

فهرست

DNA  ما می تواند به طرق مختلف آسیب ببیند، از جمله قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی مضر و تشعشعات و حتی فرآیندهای سلولی طبیعی. یکی از خطرناک ترین انواع آسیب DNA، شکستن دو رشته ای یا DSB نام دارد. هنگامی که شکستن دو رشته ای رخ می دهد، مولکول DNA به معنای واقعی کلمه به دو قسمت تقسیم می شود و شکافی ایجاد می کند که در صورت عدم ترمیم می تواند برای سلول کشنده باشد. خوشبختانه، سلول های ما دو مکانیسم اصلی برای ترمیم شکستن دو رشته ای ها (DSB) دارند: ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) و اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ)

ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR):

مانند یک مکانیسم تعمیر دقیق است که از اطلاعات ژنتیکی یک مولکول DNA منطبق برای ترمیم DNA شکسته استفاده می کند. به طور خاص، ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) از یک کپی آسیب نخورده از DNA  استفاده می کند تا به عنوان الگویی برای ترمیم رشته شکسته شده مقابل عمل کند. هنگامی که یک ترمیم شکستن دو رشته ای (DSB) رخ می دهد، یک گروه تخصصی از پروتئین ها، به نام کمپلکس MRN، برای ارزیابی آسیب به محل شکستگی می روند. آن ها تعیین می کنند که کدام بخش از DNA باید به عنوان الگویی برای فرآیند تعمیر استفاده شود. پس از انتخاب الگو، مجموعه‌ای از آنزیم‌ها و پروتئین‌ها با هم کار می‌کنند تا رشته‌ای از DNA جدید تولید کنند که کاملاً با الگوی آسیب‌دیده مطابقت دارد. به این ترتیب، ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) تضمین می کند که DNA ترمیم شده تا حد امکان به نسخه اولیه خود شباهت دارد.

اتصال انتهایی غیر همولوگ  (NHEJ):

این سیستم ترمیم بیشتر شبیه یک کار تعمیر سریع و کثیف است. هنگامی که یک ترمیم شکستن دو رشته ای (DSB) رخ می دهد، مجموعه متفاوتی از پروتئین ها به نام Ku70/Ku80 به انتهای شکسته DNA متصل می شوند تا آن ها را در کنار هم نگه دارند. سپس پروتئین‌های دیگر وارد می‌شوند تا انتهای شکسته را تمیز کرده و دوباره به هم بپیوندند، اگرچه اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ)به اندازه ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) دقیق نیست، اما بسیار سریع تر ازآن است، به همین دلیل است که زمانی استفاده می شود که هیچ الگوی منطبقی برای استفاده برای تعمیر وجود نداشته باشد. با این حال، از آن جایی که ترمیم آن قدر دقیق نیست، گاهی اوقات می تواند منجر به خطا یا جهش در DNA ترمیم شده شود.

هر دو روش ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) و اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ)برای زنده ماندن سلول های ما و حفظ اطلاعات ژنتیکی بسیار مهم هستند. با این حال، گاهی اوقات این مکانیسم ها ممکن است نادرست عمل کنند یا مختل شوند. هنگامی که این اتفاق می افتد، سلول ها می توانند جهش ها را جمع کنند یا حتی سرطانی شوند. در واقع، جهش در ژن های مسئول ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) با افزایش خطر ابتلا به انواع خاصی از سرطان، به ویژه سرطان سینه و تخمدان مرتبط است.

کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) چیست؟

تعمیر نوترکیبی همولوگ (HRR) یک سیستم پیچیده ترمیم آسیب DNA است که شکستگی های دو رشته ای و پیوندهای متقابل بین رشته ای (ICL) را با استفاده از یک کپی دوم از ژن به عنوان الگویی برای بازیابی یکپارچگی ژنوم DNA برطرف می کند.

کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) یک مشخصه بالینی است که با ناتوانی سلول ها در ترمیم شکستگی های DNA دو رشته ای با استفاده از مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) تعریف می شود. هنگامی که مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR)  به خطر بیفتد، تغییرات ژنومی و بی ثباتی ممکن است رخ دهد و با گذشت زمان، DNA ترمیم نشده یا نادرست ترمیم شده منجر به تجمع جهش هایی مانند درج و حذف می شود که منجر به سرطان می شود.  در جدول زیر لیست ژن های دخیل در مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) را می توان مشاهده کرد.

ATM CHEK2 PTEN
ATR FANCA RAD50
BARD1 FANCC RAD51
BRCA1 FANC1 RAD51C
BRCA2 FANCL RAD51D
BRIP1 NBN RAD54L
CHEK1 PALB2 TP53

نقش پروتئین PARP در ترمیم DNA پیامدهای مهمی برای توسعه درمان‌های سرطان دارد

-PARPپلی (ADP-ribose) پلیمراز- یک پروتئین حیاتی در سیستم ترمیم DNA است. هنگامی که آسیب DNA رخ می دهد، PARP وجود آسیب را سیگنال می دهد و جذب سایر پروتئین های ترمیم کننده را به محل آسیب هماهنگ می کند. PARP همچنین به جذب پروتئین های کلیدی ترمیم BRCA1 و BRCA2 در محل آسیب DNA کمک می کند، که برای ترمیم موفق آسیب بسیار مهم است. در سلول‌هایی با اختلال در ترمیم DNA، مانند آن هایی که دارای جهش در ژن‌های BRCA1 یا BRCA2 هستند، می‌توان از مهارکننده‌های PARP (PARPi) برای جلوگیری از فعالیت PARP و وادار کردن سلول‌ها به تکیه بر سایر مکانیسم‌های ترمیم DNA استفاده کرد. این باعث می شود سلول های سرطانی آسیب DNA را جمع کنند و در نهایت بمیرند، که اساس توسعه درمان ها و داروهای بر اساس PARPi به عنوان یک درمان سرطان است.

PARPi قبلاً توسط FDA برای درمان انواع خاصی از سرطان‌های تخمدان و پستان تأیید شده است و تحقیقات در حال انجام در حال بررسی استفاده از PARPi در سایر انواع سرطان و در ترکیب با سایر درمان‌ها است. با هدف قرار دادن فرآیند ترمیم DNA، PARPi پتانسیل ایجاد انقلابی در درمان سرطان و بهبود نتایج را برای بیماران دارد.

چرا تست HRD برای درمان سرطان تخمدان مهم است؟

HRD با انواع مختلف سرطان مانند سرطان تخمدان، پروستات، سینه و لوزالمعده مرتبط است و یک نشانگر زیستی مهم پیش بینی کننده برای بیماران سرطانی است. هنگامی که یک تومور HRD نشان می دهد، بیمار ممکن است واجد شرایط درمان با مهارکننده های از نوع PARPi یا شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین باشد.

چرا HRD یک نشانگر زیستی پیش بینی کننده در درمان با مهارکننده های از نوع PARPi  است؟

وضعیت HRD می‌تواند اطلاعات پیش‌بینی‌کننده‌ای در مورد سود مورد انتظار بیمار از درمان PARPi ارائه دهد و استراتژی‌هایی را برای درمان بهینه ارائه دهد. مسدود کردن آنزیم PARP ترمیم شکست تک رشته ای DNA را مهار می کند و تکثیر سلولی می تواند باعث شکسته شدن دو رشته شود. از آن جا که این شکستگی‌ها معمولاً از طریق مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) ترمیم می‌شوند، مهار آن مسیر از طریق درمان PARPi تومورهای HRD مثبت می‌تواند منجر به مرگ سلول‌های سرطانی شود.

آزمایش HRD فرصتی را برای شناسایی جمعیت بزرگ‌تری از بیماران سرطانی که ممکن است از درمان با مهارکننده‌های PARP (PARPi) سود ببرند، فراهم می‌کند.

تست HRD برای سرطان تخمدان چیست؟

تست HRD اطلاعات تشخیصی بسیار ارزشمندی را برای افراد مبتلا به سرطان تخمدان فراهم می کند. متخصصان سرطان و ژنتیک می توانند از این اطلاعات برای شخصی سازی گزینه های درمانی خود استفاده کنند. آزمایش HRD جهش‌های BRCA1 یا BRCA2 و آسیب های ژنومی را بررسی می‌کند. این اسکارهای ژنومی به‌طور غیرمستقیم HRD را اندازه‌گیری می‌کنند و ردپای دائمی تغییرات ژنومی ناشی از کمبود ترمیم DNA را منعکس می‌کنند.

یک متخصص مراقبت های بهداشتی با اندازه گیری سه معیار مستقل از بی ثباتی ژنومی و محاسبه امتیاز HRD ارزیابی می کند که آیا تومور یک فرد HRD مثبت است یا خیر. این معیار ها عبارتند از:

از دست دادن هتروزیگوسیتی (gLOH):

افراد دارای دو نسخه یا آلل از هر ژن هستند. از دست دادن هتروزیگوسیتی به از دست دادن دائمی کپی آللی یکی از والدین یک ژن در قسمت خاصی از کروموزوم اشاره دارد.

عدم تعادل تعدادی تلومری (TAI):

تعداد مناطقی در کروموزوم با عدم تعادل آللی، که در آن دو آلل یک ژن در سطوح مختلف در یک سلول بیان می شوند.

انتقال در مقیاس بزرگ (LST):

این تغییرات ژنومی شامل شکستگی کروموزوم است.

از کدام روش برای تست HRD باید استفاده کرد؟

مکانیسم های مختلفی برای تشخیص از دست دادن عملکرد ژن در مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) موجود است. ژن‌های مسیر HRR را می‌توان برای شناسایی جهش‌ها توالی یابی کرد و مشخصه HRD را می‌توان با به اصطلاح «آزمایش اسکار» اندازه‌گیری کرد. شواهد فزاینده ای مبنی بر نیاز به ارزیابی هر دو ژن عامل مسیر HRR و آسیب ژنومی برای به حداکثر رساندن تشخیص سرطان های HRD مثبت وجود دارد.

روش‌های آزمایش محدود به آزمایش پانل ژنی BRCA1 و BRCA2 یا فقط محدود به بررسی HRR ممکن است کافی نباشد زیرا HRD می‌تواند بدون چنین جهش‌هایی نیز وجود داشته باشد. بنابراین، “آزمایش آسیب” HRD می تواند بیماران سرطانی دیگری را که ممکن است از درمان PARPi بهره مند شوند، شناسایی کند.

تست HRD کلینیک ساواژنوم، کامل ترین بررسی ژنتیکی سرطان تخمدان

در زمینه ناپایداری ژنومی و تست HRD (کمبود نوترکیب همولوگ)، LPC، LGA و CNV سه ویژگی ژنومی متمایز هستند که برای ارزیابی کمبود ترمیم DNA تومور استفاده می‌شوند.

LPC (انتقال حالت در مقیاس بزرگ، Ploidy و Clonality) یک امتیاز ناپایداری ژنومی است که از داده های توالی یابی نسل بعدی همچون توالی یابی کل ژنوم مشتق شده است. درجه بازآرایی‌های ژنومی در مقیاس بزرگ (LSRs) که در ژنوم تومور رخ داده است را اندازه‌گیری می‌کند. تصور می شود که LPC منعکس کننده نقص در مسیرهای ترمیم DNA، به ویژه ترمیم نوترکیبی همولوگ است، که معمولاً برای ترمیم شکستگی های دو رشته ای در DNA عمل می کند.

LGA (تغییرات ژنومی بزرگ) اندازه گیری اندازه بازآرایی های ژنومی است، به ویژه اندازه انتقال حالت در مقیاس بزرگ (LSTs)، که بازآرایی هایی است که بخش های بزرگی از ژنوم را در بر می گیرد. تصور می‌شود که تومورهایی که تعداد بیشتری LGA دارند، بیشتر در معرض کمبود ترمیم DNA هستند.

CNV (تغییرات تعداد کپی) اندازه گیری تعداد کپی از بخش های DNA در ژنوم تومور در مقایسه با ژنوم طبیعی است. تصور می‌شود که تومورهایی با سطوح بالاتر CNV دارای بی‌ثباتی ژنتیکی بیشتری هستند و ممکن است احتمال بیشتری برای داشتن نقص در مسیرهای ترمیم DNA داشته باشند.

با هم، LPC، LGA، و CNV برای محاسبه امتیاز HRD استفاده می‌شوند که معیار کمی برای ناپایداری ژنومی است. تست HRD در عمل بالینی برای هدایت تصمیمات درمانی برای بیماران مبتلا به انواع خاصی از سرطان مانند سرطان تخمدان و سرطان سینه استفاده می شود. تومورهایی با نمرات HRD بالا به احتمال زیاد به عوامل آسیب‌رسان به DNA مانند شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین یا مهارکننده‌های PARP پاسخ می‌دهند.

به علاوه در آزمایش ارائه شده توسط ساواژنوم، ژن های BRCA1 و BRCA2 به طور همزمان و در غالب پنل ژنی مورد بررسی قرار می گیرد.

کدام انواع سرطان برای آزمایش HRD مرتبط هستند – و چه کسانی باید آزمایش شوند؟

HRD با انواع مختلف سرطان مرتبط است. تاکنون، کاربرد بالینی PARPi در تخمدان (HRD، ژرملاین و BRCA1/BRCA2 سوماتیک)، پروستات (ژن‌های ژرملاین و سوماتیک BRCA1/BRCA2، HRR)، پستان (ژرملاین BRCA1/BRCA2) و سرطان پانکراس (ژرملاین BRCA1) نشان داده شده است. / BRCA2). فراتر از ژن های BRCA، HRR و HRD، امضاهای ژنومی مانند ناپایداری ریزماهواره ممکن است با انواع مختلف سرطان تخمدان مرتبط باشد. اگرچه این تغییرات ژنومی نادرتر هستند، ارزیابی ژنوم به شیوه ای جامع نه تنها به دلیل این تغییرات، بلکه انواع مختلف تغییرات ناشی از HRD نیز ارزشمند است.

فواید آزمایش HRD

آزمایش HRD ممکن است برای افراد مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته موارد زیر را فراهم کند:

استعداد ابتلا به سرطان تخمدان:

آزمایش HRD می‌تواند خطر ابتلا به سرطان تخمدان را در اعضای خانواده افراد با شناسایی جهش‌های مولفه ژن‌های BRCA1/2 شناسایی کند. همچنین می تواند به شناسایی بیماران مبتلا به سرطان تخمدان در خطر ابتلا به سرطان های دیگر کمک کند.

پیش‌آگهی در بیماران سرطان تخمدان:

این آزمایش بینشی از سیر بیماری ارائه می‌کند و مشخص می‌کند که آیا تومور دارای انواعی است که ممکن است باعث HRD شود.

درمان سرطان تخمدان:

آزمایش به راهنمایی و برنامه ریزی یک برنامه درمانی جامع کمک می کند و تعیین می کند که آیا درمان هدفمند، مانند مهارکننده های PARP، سودمند است یا خیر.

اگر یک تومور برای HRD مثبت باشد، ممکن است به درمان‌های خاص، از جمله مهارکننده‌های پلی ADP-ریبوز پلیمراز (PARP) پاسخ دهد. PARP آنزیمی است که در ترمیم DNA استفاده می شود. مهارکننده‌های PARP یک درمان هدفمند هستند که از عملکرد آنزیم در سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کند و از ترمیم DNA آسیب‌دیده و مرگ آنها جلوگیری می‌کند.

حدود نیمی از افراد مبتلا به سرطان تخمدان سروزی با درجه بالا، شایع ترین نوع سرطان تخمدان اپیتلیال، با HRD مراجعه می کنند. افراد مبتلا به تومورهای HRD مثبت بیشتر از افراد دارای تومورهای HRD منفی از مهارکننده‌های PARP سود می‌برند. بنابراین، آزمایش HRD می‌تواند بیمارانی را شناسایی کند که می‌توانند پس از درمان شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، از مهارکننده‌های PARP و نگهداری حداکثر بهره را ببرند.

از تست ژنتیکیHRD  چه انتظاری باید داشت؟

آزمایش HRD معمولاً برای افرادی که با سرطان تخمدان تشخیص داده شده اند، ارائه می شود. استراتژی‌های آزمایشی مختلف جهش‌های مختلف را بررسی می‌کنند و به نمونه‌های متفاوتی نیاز دارند.

آزمایش سوماتیک یا آزمایش تومور یکی از راهبردهای آزمایشی است که پزشک ممکن است از آن استفاده کند. پزشک در حین جراحی یا بیوپسی نمونه تومور را می گیرد و در حین آزمایش آن را زیر میکروسکوپ بررسی می کند. آن ها جهش های رخ داده در تومور را بررسی می کنند و ترکیب ژنتیکی سلول های تومور را ارزیابی می کنند.

آزمایش سوماتیک جهش‌های BRCA1 و BRCA2 را مشخص نمی‌کند، بنابراین پزشک آزمایش‌های ژرملاین را نیز جداگانه انجام می‌دهد. این آزمایش DNA نمونه‌های سلول سالم، بزاق یا خون را بررسی می‌کند تا مشخص کند آیا جهش ارثی است یا خیر. هر دو آزمایش جسمی و ژرمین اطلاعات بالینی ضروری را ارائه می دهند. اکثر پزشکان با آزمایش سوماتیک شروع می‌کنند و آزمایش ژرملاین را در افراد مبتلا به جهش ژن HRD پیشنهاد می‌کنند.

درمان سرطان تخمدان

اکنون بسیاری از پزشکان از HRD به عنوان نشانگر زیستی برای تجویز مهارکننده های PARP یا شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین برای افراد مبتلا به سرطان تخمدان استفاده می کنند. پزشکان معمولاً پس از انجام عمل جراحی برای برداشتن تومور، شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین (سیس پلاتین یا کربوپلاتین) را همراه با تاکسان انجام می دهند.

پزشکان در حال حاضر، مهارکننده های PARP را به عنوان اولین خط مدیریت در افراد تازه تشخیص داده شده تجویز می کنند، به جای اینکه فقط پس از درمان های ناموفق دیگر به این روش روی بیاورند. در حال حاضر، سه مهارکننده PARP مورد تایید FDA برای درمان سرطان تخمدان وجود دارد:

  • اولاپاریب (Olaparib)
  • روکاپاریب (Rucaparib)
  • نیراپاریب (Niraparib)

این داروها در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان راجعه (ROC) حساس به پلاتین موثر هستند. در افراد مبتلا به ROC، مصرف بازدارنده‌های PARP نگهدارنده بهبودی را در بقای بدون پیشرفت نشان داد. یک مطالعه در سال 2021 نشان داد که مهارکننده‌های PARP ممکن است به طور موثر سرطان تخمدان مقاوم به پلاتین را درمان کنند.

سایر آزمایشات برای درمان سرطان تخمدان

به غیر از آزمایش ژنتیکی که جهش در ژن‌های BRCA1 و BRCA2 را بررسی می‌کند، ممکن است پزشک آزمایش‌های تشخیصی را برای افراد مشکوک به آن توصیه کند. این آزمایشات شامل:

معاینه لگنی رکتوواژینال:

پزشک ناهنجاری هایی مانند تومورهای پشت رحم، دیواره پایینی واژن و راست روده را بررسی می کند.

سونوگرافی ترانس واژینال (TVUS):

TVUS از امواج صوتی برای تشخیص توده ها و کیست های روی تخمدان استفاده می کند.

آزمایش خون CA-125:

این آزمایش خون پروتئین CA 125 را بررسی می کند که معمولاً در افراد مبتلا به سرطان تخمدان بالا است.

نمونه ریپورت HRD و پنل BRCA1 و BRCA2 کلینیک و آزمایشگاه ساواژنوم را در شکل زیر می بینید

آن چه در مورد آزمایش HRD برای سرطان تخمدان باید بدانید

کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) یک نشانگر زیستی است که در بیشتر مراحل پیشرفته سرطان تخمدان وجود دارد. بررسی آن می تواند به پیش بینی روند سرطان تخمدان و راهنمایی درمان موثر برای بیمار با دقت بالا کمک کند.

**در کلینیک و آزمایشگاه ساواژنوم، تست HRD با بالاترین کیفیت و در کامل ترین حالت به همراه بررسی پانلی BRCA1 و BRCA2 ارائه می گردد.**

DNAبه طور مداوم در بدن ما در حال آسیب و ترمیم است. ترمیم آسیب DNA از طریق مسیرهای مختلف رخ می دهد – یکی از این مسیرها سیستم ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) است. جهش‌های ژنتیکی، به‌ویژه جهش‌های ژن‌های BCRA1 و BCRA1، علت 10% از سرطان های تخمدان شناخته شده‌اند. اخیرا کارشناسان دریافتند که این جهش ها، همراه با سایر ناهنجاری های ژنتیکی که بر مسیر سیستم ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR)  تأثیر می گذارند، از تولید پروتئین هایی در بدن جلوگیری می کند که به ترمیم شکستگی های DNA کمک می کند. این منجر به تجمع جهش ها می شود و در نهایت باعث ایجاد سرطان می شود. در این مقاله، کمبود نوترکیب همولوگ (HRD)، استفاده از تست HRD برای سرطان تخمدان و سایر سرطان‌ها و مزایای دیگر آن را بررسی می‌کنیم.

ترمیم DNA با دو روش ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) و اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ)

DNA  ما می تواند به طرق مختلف آسیب ببیند، از جمله قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی مضر و تشعشعات و حتی فرآیندهای سلولی طبیعی. یکی از خطرناک ترین انواع آسیب DNA، شکستن دو رشته ای یا DSB نام دارد. هنگامی که شکستن دو رشته ای رخ می دهد، مولکول DNA به معنای واقعی کلمه به دو قسمت تقسیم می شود و شکافی ایجاد می کند که در صورت عدم ترمیم می تواند برای سلول کشنده باشد. خوشبختانه، سلول های ما دو مکانیسم اصلی برای ترمیم شکستن دو رشته ای ها (DSB) دارند: ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) و اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ)

ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR):

مانند یک مکانیسم تعمیر دقیق است که از اطلاعات ژنتیکی یک مولکول DNA منطبق برای ترمیم DNA شکسته استفاده می کند. به طور خاص، ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) از یک کپی آسیب نخورده از DNA  استفاده می کند تا به عنوان الگویی برای ترمیم رشته شکسته شده مقابل عمل کند. هنگامی که یک ترمیم شکستن دو رشته ای (DSB) رخ می دهد، یک گروه تخصصی از پروتئین ها، به نام کمپلکس MRN، برای ارزیابی آسیب به محل شکستگی می روند. آن ها تعیین می کنند که کدام بخش از DNA باید به عنوان الگویی برای فرآیند تعمیر استفاده شود. پس از انتخاب الگو، مجموعه‌ای از آنزیم‌ها و پروتئین‌ها با هم کار می‌کنند تا رشته‌ای از DNA جدید تولید کنند که کاملاً با الگوی آسیب‌دیده مطابقت دارد. به این ترتیب، ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) تضمین می کند که DNA ترمیم شده تا حد امکان به نسخه اولیه خود شباهت دارد.

اتصال انتهایی غیر همولوگ  (NHEJ):

این سیستم ترمیم بیشتر شبیه یک کار تعمیر سریع و کثیف است. هنگامی که یک ترمیم شکستن دو رشته ای (DSB) رخ می دهد، مجموعه متفاوتی از پروتئین ها به نام Ku70/Ku80 به انتهای شکسته DNA متصل می شوند تا آن ها را در کنار هم نگه دارند. سپس پروتئین‌های دیگر وارد می‌شوند تا انتهای شکسته را تمیز کرده و دوباره به هم بپیوندند، اگرچه اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ)به اندازه ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) دقیق نیست، اما بسیار سریع تر ازآن است، به همین دلیل است که زمانی استفاده می شود که هیچ الگوی منطبقی برای استفاده برای تعمیر وجود نداشته باشد. با این حال، از آن جایی که ترمیم آن قدر دقیق نیست، گاهی اوقات می تواند منجر به خطا یا جهش در DNA ترمیم شده شود.

هر دو روش ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) و اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ)برای زنده ماندن سلول های ما و حفظ اطلاعات ژنتیکی بسیار مهم هستند. با این حال، گاهی اوقات این مکانیسم ها ممکن است نادرست عمل کنند یا مختل شوند. هنگامی که این اتفاق می افتد، سلول ها می توانند جهش ها را جمع کنند یا حتی سرطانی شوند. در واقع، جهش در ژن های مسئول ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) با افزایش خطر ابتلا به انواع خاصی از سرطان، به ویژه سرطان سینه و تخمدان مرتبط است.

کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) چیست؟

تعمیر نوترکیبی همولوگ (HRR) یک سیستم پیچیده ترمیم آسیب DNA است که شکستگی های دو رشته ای و پیوندهای متقابل بین رشته ای (ICL) را با استفاده از یک کپی دوم از ژن به عنوان الگویی برای بازیابی یکپارچگی ژنوم DNA برطرف می کند.

کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) یک مشخصه بالینی است که با ناتوانی سلول ها در ترمیم شکستگی های DNA دو رشته ای با استفاده از مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) تعریف می شود. هنگامی که مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR)  به خطر بیفتد، تغییرات ژنومی و بی ثباتی ممکن است رخ دهد و با گذشت زمان، DNA ترمیم نشده یا نادرست ترمیم شده منجر به تجمع جهش هایی مانند درج و حذف می شود که منجر به سرطان می شود.  در جدول زیر لیست ژن های دخیل در مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) را می توان مشاهده کرد.

ATMCHEK2PTEN
ATRFANCARAD50
BARD1FANCCRAD51
BRCA1FANC1RAD51C
BRCA2FANCLRAD51D
BRIP1NBNRAD54L
CHEK1PALB2TP53

نقش پروتئین PARP در ترمیم DNA پیامدهای مهمی برای توسعه درمان‌های سرطان دارد

-PARPپلی (ADP-ribose) پلیمراز- یک پروتئین حیاتی در سیستم ترمیم DNA است. هنگامی که آسیب DNA رخ می دهد، PARP وجود آسیب را سیگنال می دهد و جذب سایر پروتئین های ترمیم کننده را به محل آسیب هماهنگ می کند. PARP همچنین به جذب پروتئین های کلیدی ترمیم BRCA1 و BRCA2 در محل آسیب DNA کمک می کند، که برای ترمیم موفق آسیب بسیار مهم است. در سلول‌هایی با اختلال در ترمیم DNA، مانند آن هایی که دارای جهش در ژن‌های BRCA1 یا BRCA2 هستند، می‌توان از مهارکننده‌های PARP (PARPi) برای جلوگیری از فعالیت PARP و وادار کردن سلول‌ها به تکیه بر سایر مکانیسم‌های ترمیم DNA استفاده کرد. این باعث می شود سلول های سرطانی آسیب DNA را جمع کنند و در نهایت بمیرند، که اساس توسعه درمان ها و داروهای بر اساس PARPi به عنوان یک درمان سرطان است.

PARPi قبلاً توسط FDA برای درمان انواع خاصی از سرطان‌های تخمدان و پستان تأیید شده است و تحقیقات در حال انجام در حال بررسی استفاده از PARPi در سایر انواع سرطان و در ترکیب با سایر درمان‌ها است. با هدف قرار دادن فرآیند ترمیم DNA، PARPi پتانسیل ایجاد انقلابی در درمان سرطان و بهبود نتایج را برای بیماران دارد.

چرا تست HRD برای درمان سرطان تخمدان مهم است؟

HRD با انواع مختلف سرطان مانند سرطان تخمدان، پروستات، سینه و لوزالمعده مرتبط است و یک نشانگر زیستی مهم پیش بینی کننده برای بیماران سرطانی است. هنگامی که یک تومور HRD نشان می دهد، بیمار ممکن است واجد شرایط درمان با مهارکننده های از نوع PARPi یا شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین باشد.

چرا HRD یک نشانگر زیستی پیش بینی کننده در درمان با مهارکننده های از نوع PARPi  است؟

وضعیت HRD می‌تواند اطلاعات پیش‌بینی‌کننده‌ای در مورد سود مورد انتظار بیمار از درمان PARPi ارائه دهد و استراتژی‌هایی را برای درمان بهینه ارائه دهد. مسدود کردن آنزیم PARP ترمیم شکست تک رشته ای DNA را مهار می کند و تکثیر سلولی می تواند باعث شکسته شدن دو رشته شود. از آن جا که این شکستگی‌ها معمولاً از طریق مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) ترمیم می‌شوند، مهار آن مسیر از طریق درمان PARPi تومورهای HRD مثبت می‌تواند منجر به مرگ سلول‌های سرطانی شود.

آزمایش HRD فرصتی را برای شناسایی جمعیت بزرگ‌تری از بیماران سرطانی که ممکن است از درمان با مهارکننده‌های PARP (PARPi) سود ببرند، فراهم می‌کند.

تست HRD برای سرطان تخمدان چیست؟

تست HRD اطلاعات تشخیصی بسیار ارزشمندی را برای افراد مبتلا به سرطان تخمدان فراهم می کند. متخصصان سرطان و ژنتیک می توانند از این اطلاعات برای شخصی سازی گزینه های درمانی خود استفاده کنند. آزمایش HRD جهش‌های BRCA1 یا BRCA2 و آسیب های ژنومی را بررسی می‌کند. این اسکارهای ژنومی به‌طور غیرمستقیم HRD را اندازه‌گیری می‌کنند و ردپای دائمی تغییرات ژنومی ناشی از کمبود ترمیم DNA را منعکس می‌کنند.

یک متخصص مراقبت های بهداشتی با اندازه گیری سه معیار مستقل از بی ثباتی ژنومی و محاسبه امتیاز HRD ارزیابی می کند که آیا تومور یک فرد HRD مثبت است یا خیر. این معیار ها عبارتند از:

از دست دادن هتروزیگوسیتی (gLOH):

افراد دارای دو نسخه یا آلل از هر ژن هستند. از دست دادن هتروزیگوسیتی به از دست دادن دائمی کپی آللی یکی از والدین یک ژن در قسمت خاصی از کروموزوم اشاره دارد.

عدم تعادل تعدادی تلومری (TAI):

تعداد مناطقی در کروموزوم با عدم تعادل آللی، که در آن دو آلل یک ژن در سطوح مختلف در یک سلول بیان می شوند.

انتقال در مقیاس بزرگ (LST):

این تغییرات ژنومی شامل شکستگی کروموزوم است.

از کدام روش برای تست HRD باید استفاده کرد؟

مکانیسم های مختلفی برای تشخیص از دست دادن عملکرد ژن در مسیر ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) موجود است. ژن‌های مسیر HRR را می‌توان برای شناسایی جهش‌ها توالی یابی کرد و مشخصه HRD را می‌توان با به اصطلاح «آزمایش اسکار» اندازه‌گیری کرد. شواهد فزاینده ای مبنی بر نیاز به ارزیابی هر دو ژن عامل مسیر HRR و آسیب ژنومی برای به حداکثر رساندن تشخیص سرطان های HRD مثبت وجود دارد.

روش‌های آزمایش محدود به آزمایش پانل ژنی BRCA1 و BRCA2 یا فقط محدود به بررسی HRR ممکن است کافی نباشد زیرا HRD می‌تواند بدون چنین جهش‌هایی نیز وجود داشته باشد. بنابراین، “آزمایش آسیب” HRD می تواند بیماران سرطانی دیگری را که ممکن است از درمان PARPi بهره مند شوند، شناسایی کند.

تست HRD کلینیک ساواژنوم، کامل ترین بررسی ژنتیکی سرطان تخمدان

در زمینه ناپایداری ژنومی و تست HRD (کمبود نوترکیب همولوگ)، LPC، LGA و CNV سه ویژگی ژنومی متمایز هستند که برای ارزیابی کمبود ترمیم DNA تومور استفاده می‌شوند.

LPC (انتقال حالت در مقیاس بزرگ، Ploidy و Clonality) یک امتیاز ناپایداری ژنومی است که از داده های توالی یابی نسل بعدی همچون توالی یابی کل ژنوم مشتق شده است. درجه بازآرایی‌های ژنومی در مقیاس بزرگ (LSRs) که در ژنوم تومور رخ داده است را اندازه‌گیری می‌کند. تصور می شود که LPC منعکس کننده نقص در مسیرهای ترمیم DNA، به ویژه ترمیم نوترکیبی همولوگ است، که معمولاً برای ترمیم شکستگی های دو رشته ای در DNA عمل می کند.

LGA (تغییرات ژنومی بزرگ) اندازه گیری اندازه بازآرایی های ژنومی است، به ویژه اندازه انتقال حالت در مقیاس بزرگ (LSTs)، که بازآرایی هایی است که بخش های بزرگی از ژنوم را در بر می گیرد. تصور می‌شود که تومورهایی که تعداد بیشتری LGA دارند، بیشتر در معرض کمبود ترمیم DNA هستند.

CNV (تغییرات تعداد کپی) اندازه گیری تعداد کپی از بخش های DNA در ژنوم تومور در مقایسه با ژنوم طبیعی است. تصور می‌شود که تومورهایی با سطوح بالاتر CNV دارای بی‌ثباتی ژنتیکی بیشتری هستند و ممکن است احتمال بیشتری برای داشتن نقص در مسیرهای ترمیم DNA داشته باشند.

با هم، LPC، LGA، و CNV برای محاسبه امتیاز HRD استفاده می‌شوند که معیار کمی برای ناپایداری ژنومی است. تست HRD در عمل بالینی برای هدایت تصمیمات درمانی برای بیماران مبتلا به انواع خاصی از سرطان مانند سرطان تخمدان و سرطان سینه استفاده می شود. تومورهایی با نمرات HRD بالا به احتمال زیاد به عوامل آسیب‌رسان به DNA مانند شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین یا مهارکننده‌های PARP پاسخ می‌دهند.

به علاوه در آزمایش ارائه شده توسط ساواژنوم، ژن های BRCA1 و BRCA2 به طور همزمان و در غالب پنل ژنی مورد بررسی قرار می گیرد.

کدام انواع سرطان برای آزمایش HRD مرتبط هستند – و چه کسانی باید آزمایش شوند؟

HRD با انواع مختلف سرطان مرتبط است. تاکنون، کاربرد بالینی PARPi در تخمدان (HRD، ژرملاین و BRCA1/BRCA2 سوماتیک)، پروستات (ژن‌های ژرملاین و سوماتیک BRCA1/BRCA2، HRR)، پستان (ژرملاین BRCA1/BRCA2) و سرطان پانکراس (ژرملاین BRCA1) نشان داده شده است. / BRCA2). فراتر از ژن های BRCA، HRR و HRD، امضاهای ژنومی مانند ناپایداری ریزماهواره ممکن است با انواع مختلف سرطان تخمدان مرتبط باشد. اگرچه این تغییرات ژنومی نادرتر هستند، ارزیابی ژنوم به شیوه ای جامع نه تنها به دلیل این تغییرات، بلکه انواع مختلف تغییرات ناشی از HRD نیز ارزشمند است.

فواید آزمایش HRD

آزمایش HRD ممکن است برای افراد مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته موارد زیر را فراهم کند:

استعداد ابتلا به سرطان تخمدان:

آزمایش HRD می‌تواند خطر ابتلا به سرطان تخمدان را در اعضای خانواده افراد با شناسایی جهش‌های مولفه ژن‌های BRCA1/2 شناسایی کند. همچنین می تواند به شناسایی بیماران مبتلا به سرطان تخمدان در خطر ابتلا به سرطان های دیگر کمک کند.

پیش‌آگهی در بیماران سرطان تخمدان:

این آزمایش بینشی از سیر بیماری ارائه می‌کند و مشخص می‌کند که آیا تومور دارای انواعی است که ممکن است باعث HRD شود.

درمان سرطان تخمدان:

آزمایش به راهنمایی و برنامه ریزی یک برنامه درمانی جامع کمک می کند و تعیین می کند که آیا درمان هدفمند، مانند مهارکننده های PARP، سودمند است یا خیر.

اگر یک تومور برای HRD مثبت باشد، ممکن است به درمان‌های خاص، از جمله مهارکننده‌های پلی ADP-ریبوز پلیمراز (PARP) پاسخ دهد. PARP آنزیمی است که در ترمیم DNA استفاده می شود. مهارکننده‌های PARP یک درمان هدفمند هستند که از عملکرد آنزیم در سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کند و از ترمیم DNA آسیب‌دیده و مرگ آنها جلوگیری می‌کند.

حدود نیمی از افراد مبتلا به سرطان تخمدان سروزی با درجه بالا، شایع ترین نوع سرطان تخمدان اپیتلیال، با HRD مراجعه می کنند. افراد مبتلا به تومورهای HRD مثبت بیشتر از افراد دارای تومورهای HRD منفی از مهارکننده‌های PARP سود می‌برند. بنابراین، آزمایش HRD می‌تواند بیمارانی را شناسایی کند که می‌توانند پس از درمان شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، از مهارکننده‌های PARP و نگهداری حداکثر بهره را ببرند.

از تست ژنتیکیHRD  چه انتظاری باید داشت؟

آزمایش HRD معمولاً برای افرادی که با سرطان تخمدان تشخیص داده شده اند، ارائه می شود. استراتژی‌های آزمایشی مختلف جهش‌های مختلف را بررسی می‌کنند و به نمونه‌های متفاوتی نیاز دارند.

آزمایش سوماتیک یا آزمایش تومور یکی از راهبردهای آزمایشی است که پزشک ممکن است از آن استفاده کند. پزشک در حین جراحی یا بیوپسی نمونه تومور را می گیرد و در حین آزمایش آن را زیر میکروسکوپ بررسی می کند. آن ها جهش های رخ داده در تومور را بررسی می کنند و ترکیب ژنتیکی سلول های تومور را ارزیابی می کنند.

آزمایش سوماتیک جهش‌های BRCA1 و BRCA2 را مشخص نمی‌کند، بنابراین پزشک آزمایش‌های ژرملاین را نیز جداگانه انجام می‌دهد. این آزمایش DNA نمونه‌های سلول سالم، بزاق یا خون را بررسی می‌کند تا مشخص کند آیا جهش ارثی است یا خیر. هر دو آزمایش جسمی و ژرمین اطلاعات بالینی ضروری را ارائه می دهند. اکثر پزشکان با آزمایش سوماتیک شروع می‌کنند و آزمایش ژرملاین را در افراد مبتلا به جهش ژن HRD پیشنهاد می‌کنند.

درمان سرطان تخمدان

اکنون بسیاری از پزشکان از HRD به عنوان نشانگر زیستی برای تجویز مهارکننده های PARP یا شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین برای افراد مبتلا به سرطان تخمدان استفاده می کنند. پزشکان معمولاً پس از انجام عمل جراحی برای برداشتن تومور، شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین (سیس پلاتین یا کربوپلاتین) را همراه با تاکسان انجام می دهند.

پزشکان در حال حاضر، مهارکننده های PARP را به عنوان اولین خط مدیریت در افراد تازه تشخیص داده شده تجویز می کنند، به جای اینکه فقط پس از درمان های ناموفق دیگر به این روش روی بیاورند. در حال حاضر، سه مهارکننده PARP مورد تایید FDA برای درمان سرطان تخمدان وجود دارد:

  • اولاپاریب (Olaparib)
  • روکاپاریب (Rucaparib)
  • نیراپاریب (Niraparib)

این داروها در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان راجعه (ROC) حساس به پلاتین موثر هستند. در افراد مبتلا به ROC، مصرف بازدارنده‌های PARP نگهدارنده بهبودی را در بقای بدون پیشرفت نشان داد. یک مطالعه در سال 2021 نشان داد که مهارکننده‌های PARP ممکن است به طور موثر سرطان تخمدان مقاوم به پلاتین را درمان کنند.

سایر آزمایشات برای درمان سرطان تخمدان

به غیر از آزمایش ژنتیکی که جهش در ژن‌های BRCA1 و BRCA2 را بررسی می‌کند، ممکن است پزشک آزمایش‌های تشخیصی را برای افراد مشکوک به آن توصیه کند. این آزمایشات شامل:

معاینه لگنی رکتوواژینال:

پزشک ناهنجاری هایی مانند تومورهای پشت رحم، دیواره پایینی واژن و راست روده را بررسی می کند.

سونوگرافی ترانس واژینال (TVUS):

TVUS از امواج صوتی برای تشخیص توده ها و کیست های روی تخمدان استفاده می کند.

آزمایش خون CA-125:

این آزمایش خون پروتئین CA 125 را بررسی می کند که معمولاً در افراد مبتلا به سرطان تخمدان بالا است.

نمونه ریپورت HRD و پنل BRCA1 و BRCA2 کلینیک و آزمایشگاه ساواژنوم را در شکل زیر می بینید 

guest
0 Comments
بازخورد (Feedback) های اینلاین
مشاهده همه دیدگاه ها

ساوا مگ

مجله تخصصی ژنتیک